Un estudio conjunto con la Universidad Grenoble Alpes reveló que la levodopa altera la estructura de las neuronas y podría explicar efectos secundarios de los tratamientos prolongados.
Un equipo de científicos del CONICET y de la Universidad Grenoble Alpes de Francia identificó mecanismos celulares que podrían optimizar las terapias contra el Parkinson, al detectar que la levodopa genera alteraciones estructurales en las neuronas. El estudio fue publicado en la revista especializada npj Parkinson’s Disease, del grupo Nature.
La investigación demostró que la levodopa (L-Dopa), fármaco central para aliviar los síntomas motores de la enfermedad, se incorpora en los microtúbulos neuronales y modifica su arquitectura interna. Estos cambios podrían explicar parte de los efectos secundarios que aparecen luego de un uso prolongado del medicamento.
Según explicó Agustina Zorginotti, los ensayos bioquímicos demostraron que “una vez que la L-Dopa se incorpora en los microtúbulos, las enzimas naturales de la célula no logran removerla, lo que sugiere que este cambio puede persistir en el tiempo”. Esta persistencia implica que las modificaciones estructurales pueden acumularse y afectar la comunicación entre las neuronas.
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la muerte progresiva de las neuronas que producen dopamina, sustancia esencial para el control del movimiento, la memoria, el aprendizaje y los mecanismos de recompensa cerebral. Entre sus síntomas más frecuentes se encuentran los temblores, la rigidez muscular, la lentitud motora y los problemas de postura y equilibrio.
Desde fines de la década del 60, la levodopa se convirtió en el tratamiento principal del Parkinson, ya que actúa como precursor químico de la dopamina. Según un comunicado del CONICET, su uso permitió que muchos pacientes recuperaran habilidades motoras. Sin embargo, los tratamientos prolongados derivaron en complicaciones como disquinesias, fluctuaciones en la respuesta al fármaco y síntomas neuropsiquiátricos.
El equipo liderado por Gastón Bisig, del CIQUIBIC (CONICET-UNC), formuló una hipótesis estructural sobre estos efectos. “El problema es que cuando L-Dopa se integra en estos microtúbulos los hace menos dinámicos afectando su ingreso a las espinas dendríticas, estructuras que funcionan como las ‘antenas’ receptoras de la neurona donde se forman las sinapsis. Como consecuencia directa de esto, las neuronas comienzan a perder espinas, claves para la comunicación neuronal. Entendemos que esta inestabilidad sináptica podría explicar algunas de las complicaciones que aparecen luego de un tiempo prolongado de tomar L-Dopa”, afirmó.
Los científicos realizaron experimentos en cultivos de neuronas de ratones y emplearon microscopía de alta resolución para observar en tiempo real los cambios en las espinas dendríticas y en la dinámica de los microtúbulos. También utilizaron neuronas modificadas genéticamente, que carecían de enzimas necesarias para incorporar L-Dopa, lo que permitió confirmar que los efectos nocivos solo aparecían cuando esa integración se producía.
Además, el equipo desarrolló ensayos en sistemas artificiales fuera de la célula. Zorginotti explicó: “Este sistema artificial nos permitió evaluar reacciones que ocurren en el interior de las células, pero en un entorno controlado”.
Bisig sostuvo que estos resultados abren la puerta a terapias más integrales. “Si la L-Dopa modifica los microtúbulos de manera estable y produce una pérdida progresiva de espinas dendríticas y sinapsis, esto podría contribuir a varios de los problemas que aparecen con los años. Comprender este mecanismo brinda una posible explicación estructural para esos efectos”, declaró.
Zorginotti agregó: “Nuestros resultados invitan a pensar la terapia del Parkinson de una manera más integral, considerando no solo la química del neurotransmisor sino también la salud estructural de las conexiones neuronales”.
El trabajo se desarrolló a partir de una colaboración entre el CIQUIBIC y el laboratorio dirigido por Leticia Peris en la Universidad Grenoble Alpes. Bisig señaló: “Desde Argentina aportamos experiencia en estudios in vitro y en cultivos neuronales, mientras que el equipo francés sumó su especialización en dinámica de espinas dendríticas y en el uso de modelos animales modificados para las enzimas que incorporan L-Dopa en microtúbulos. Esta articulación permitió avanzar con mayor rapidez y, sobre todo, con una mirada más amplia y completa de la que podría haber logrado cualquiera de los laboratorios trabajando por separado”.
